Alors que le pape est mort et que les cardinaux vont entrer en conclave, les Illuminati, une ancienne et puissante société secrète traquée par l'Église catholique, dérobent de l'antimatière au CERN, à Genève, et placent cette bombe à retardement au Vatican. De plus, ils enlèvent les preferiti, c'est-à-dire les cardinaux les plus papables, et envoient une vidéo à la garde suisse expliquant qu'ils comptent en tuer un toutes les heures avant que la bombe explose.
Robert Langdon, professeur en symbologie à l'université Harvard, à qui l'Église a refusé plusieurs fois l'accès à ses archives, est appelé en urgence par le Vatican pour les aider à délivrer les preferiti et retrouver la bombe. Avec Vittoria Vetra, la scientifique italienne à qui l'antimatière de la bombe a été volée, il s'embarque dans un jeu de piste mouvementé, passant par des cryptes scellées, des catacombes dangereuses et des cathédrales désertes, en essayant de décrypter le rébus vieux de 400 ans laissé par Galilée.
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