Elle est le siège du diocèse de Montauban. Le diocèse a été créé en 1317 sur des territoires des diocèses de Toulouse et de Cahors, aboli par le concordat de 1801 (intégré alors à l’archidiocèse de Toulouse) puis restauré en 1822. Ce monument fait l’objet d’un classement au titre des monuments historiques depuis le 9 août 1906. Elle a été édifiée au point culminant du centre ville à une altitude de 102,65 m.
La ville de Montauban a été protestante au début des guerres de religion et est devenue catholique en 1629.
La construction de l’église a été permise par la révocation de l’Édit de Nantes en 1685. La première pierre de la nouvelle cathédrale a été posée le 10 avril 1692, après l'achat de plusieurs îlots de maisons à l'endroit le plus élevé de la ville.
En 1707, six des piliers de la nef, bâtis en briques mal cuites, s'écroulent et entraînent dans leur chute une partie de la voûte.
La consécration solennelle de la cathédrale eu lieu le 1er novembre 1739. L’architecte était à l’origine François d'Orbay, et son travail a été continué à sa mort en 1697 par Jules Hardouin-Mansart et Robert de Cotte.
Les tours de façade étaient autrefois surmontées d'élégants clochetons en forme de bulbe, démolis en 1831.
La cathédrale est atypique, de par sa construction en pierre dans un paysage architectural dominé par la brique rouge. Sa construction a été ordonnée par Louis XIV pour marquer la présence du pouvoir royal et du catholicisme dans une ville traditionnellement protestante.
Deux tours encadrent la façade ouest, produit de l’architecture classique, frontispice ionique avec un péristyle présentant des statues des quatre Évangélistes en remplacement des statues originelles. Le Saint Jean l'Évangéliste est du sculpteur breton : Francis Guinard.