Deux grandes périodes de l’histoire ont marqué Gradignan : le Moyen Âge, avec l’occupation anglaise et le phénomène considérable des pèlerinages à Saint-Jacques-de-Compostelle, puis, plus tard, les XVIIIe et XIXe siècles avec la grande époque du négoce du vin favorisé par l’essor de la viticulture.
Au Moyen Âge, la vallée de l’Eau Bourde, par sa topographie, confère à Gradignan un rôle important en tant que poste avancé pour la défense de la capitale aquitaine au sud. L’occupation anglaise, vécue comme une période heureuse par son aspect bienveillant et les nombreux avantages financiers accordés, dure plus de trois cents ans.
De 1090 à 1409, Gradignan occupe en effet une position de premier plan, car elle est le fief principal des comtes d’Ornon, fidèles vassaux du roi d’Angleterre. Le comté d’Ornon occupe un vaste territoire couvrant tout le sud de Bordeaux, de Canéjan à Martillac en passant par Villenave d’Ornon et Bègles. Le comté passe aux mains du roi d’Angleterre en 1390, puis à Henri Bowet, évêque de Bath qui, en 1409, vend la forteresse et ses dépendances à la jurade de Bordeaux. Les jurats et le maire de Bordeaux portent le titre de gouverneur de Bordeaux et de comte d’Ornon jusqu’à la Révolution française.
La commune est également marquée par les pèlerinages à Saint-Jacques-de-Compostelle, en Galice. L’hôpital-prieuré de Cayac est, en Aquitaine, l’un des lieux les plus importants du pèlerinage. Au début du XIVe siècle, l’hôpital est converti en prieuré et perd peu à peu sa vocation hospitalière. Il passe aux mains des Chartreux en 1618. Ceux-ci administrent le prieuré jusqu’à la Révolution, époque à laquelle l’ensemble est vendu comme bien national. Le prieuré, démantelé, sert ensuite, au gré des propriétaires successifs, de maison d’habitation, tandis que la chapelle, exclue de la pratique religieuse, est utilisée comme verrerie, puis comme garage et dépôt pendant la Seconde Guerre mondiale par les troupes d’occupation italiennes.
Au XVIIIe siècle, Gradignan est le chef-lieu d’une circonscription ecclésiastique importante. À cette époque, de nombreux domaines d’exploitation apparaissent. Ils sont la propriété, pour la plupart, de riches négociants bordelais ou conseillers au Parlement. En 1882, la vigne occupe plus de la moitié des surfaces cultivées. On y dénombre une trentaine de châteaux.
Après la crise du phylloxéra, les gelées de 1956 et une urbanisation rapide à partir des années 1950, la vigne périclite : sa culture, ainsi que celle d’autres produits, disparaît à peu près complètement. De même, des entreprises importantes cessent leur activité : la verrerie à Cayac dès 1860, la poterie et la tannerie en 1955. En 1970 ce sont les Tricots St Joseph qui occupent la place de la tannerie.
Ayant une histoire étroitement liée à celle de Bordeaux, la ville de Gradignan est englobée en 1968 dans la communauté urbaine de Bordeaux.