La estación fue construida por la Compañía de Ferrocarriles de Madrid a Zaragoza y Alicante (M.Z.A.) quien ya poseía la línea férrea Madrid-Alicante y veía en esta línea una prolongación natural de su red. El 24 de octubre de 1862 aprovechando que la familia real regresaba de Andalucía, la Reina Isabel II realizó un viaje inaugural entre Cartagena y Murcia con las obras sin terminar y con una estación de Murcia aún inexistente, supliendo su ausencia con un pabellón provisional que sirvió de cobijo a todas las autoridades presentes. Finalmente, el 1 de febrero de 1863 la línea entró efectivamente en funcionamiento, enlazando Murcia con Cartagena, ya que la empresa consideró más rentable empezar la línea por el extremo murciano en lugar de por Albacete. Aún así, la primera estación de Murcia también era provisional, ya que las obras del edificio definitivo que diseñó José Almazán no empezaron hasta el mes de septiembre de ese mismo año. Poco después, entre 1884 y 1885, se inauguraron las líneas Murcia-Águilas y Murcia-Alicante, lo que supuso un aumento sustancial en el tráfico de viajeros y mercancías. En 1910 la estación recibió una nueva marquesina metálica.
En 1941, con la nacionalización de la totalidad de la red ferroviaria española, la estación pasó a ser gestionada por RENFE.
A finales de 2006 surgieron los primeros planes de integración de Murcia en la red de alta velocidad. En 2009, los proyectos se concretaron en la edificación de una nueva estación con cuatro andenes subterráneos y siete vías (posteriormente se elevaría el número a ocho), que supondrían la construcción de un largo túnel de casi 5 kilómetros para soterrar las vías a su paso por la ciudad. Sin embargo, a finales de 2012 la opción del soterramiento perdió fuerza debido a su coste económico y a que podría retrasar la llegada de la alta velocidad.
En las proximidades de la Estación del Carmen puede observarse un antiguo depósito de agua reconstrudio y decorado en 1989 por el artista murciano Pepe Lucas.