Leah consultent d’anciens textes qui parlent d’une étrange prophétie. Soudain, une mystérieuse étoile tombe du ciel et s’écrase sur la cathédrale, créant un profond cratère dans lequel Cain disparaît.
Peu de temps après, le Néphalem arrive dans le village de la nouvelle Tristram pour enquêter sur la chute de l’étoile. À la demande de Leah; L’objet tombé du ciel est en fait un homme qui ne se souvient de rien d’autre qu’avoir perdu son épée. Celle-ci s’est brisée lors de l’impact et le Néphalem cherche donc à en rassembler les fragments. Dans sa quête, il découvre l’existence d’une ancienne race d’humains, les Nephalem, issue de l’union d’ange et de démon dont il fait lui-même partie. Après avoir vaincu les sbires de la sorcière Maghda, qui convoite également l’épée. Maghda enlève alors Le Mage et tente de le forcer à reconstituer l’épée mais elle est mise en fuite par les pouvoirs incontrôlés de Leah. Sur le point de mourir, Cain utilise ses dernières forces pour réparer l’épée et demande au Néphalem de la donner à l’étranger tombé du ciel. Après avoir vaincu le Boucher, un démon à la solde de Magdha, le Néphalem retrouve l’étranger et lui remet l’épée. Celui-ci se révèle être l’ange Tyraël qui, dégouté par l’absence de volonté de ses pairs de protéger les humains, a décidé de devenir mortel et de prévenir l’humanité d’un danger imminent : l’arrivée dans le monde de Sanctuaire des démons Bélial, seigneur du mensonge, et Asmodan, seigneur du péché.
Pour venger la mort de l'oncle de Leah, le Néphalem poursuit alors Maghda jusqu'à la cité de Caldeum qui se trouve être sous l’influence de son maître, Belial. Après avoir tué la sorcière, le Néphalem sauve la mère de Leah, Adria, qui lui révèle l’existence d’une pierre d’âme noire qui permet d’emprisonner et de détruire les seigneurs des enfers. Pour l’obtenir, le Néphalem ressuscite un ancien Horadrim, Zoltun Kulle, qui termine l’élaboration de la pierre avant de tenter de s’emparer de celle-ci. Le Néphalem découvre ensuite l’identité de Bélial et le tue dans le palais de Caldeum avant d’emprisonner son âme dans la pierre. Leah lui indique alors qu’une vision lui a révélé qu’Asmodan a lancé son armée depuis le mont Arreat dans l’espoir de récupérer la pierre.
Le Néphalem, accompagné de Tyraël, d’Adria et de Leah, voyage alors jusqu'au Donjon de la Redoute, dernier rempart entre les forces d’Asmodan et le reste de Sanctuaire. Après avoir repoussé les troupes du démon et détruit ses machines de sièges, le Néphalem parvient au mont Arreat où il défait le seigneur du péché avant d’emprisonner son âme dans la pierre noire. C’est alors qu’Adria trahit le Néphalem et s’empare de la pierre noire qui contient les âmes des seigneurs de l’enfer. Celle-ci révèle qu’elle est à la solde de Diablo et que Leah est en fait la fille du héros qui avait vaincu Diablo à Tristram avant de se faire posséder par celui-ci. Sacrifiant sa fille, Adria ramène Diablo à la vie et celui-ci utilise les âmes contenues dans la pierre pour devenir plus puissant que jamais. Il part alors pour le Paradis.
Le Néphalem, accompagné par Tyraël, poursuit Diablo jusqu’au Paradis qui subit les assauts des troupes de Diablo qui tente de corrompre L'arche, le cristal de pouvoir des archanges. Le Néphalem parvient finalement à l’en empêcher et à le défaire, la pierre noire chutant alors du paradis.
Le Néphalem parvenait à vaincre Diablo et à emprisonner son âme dans la pierre noire avec celles des autres démons primordiaux. Cependant la pierre est dérobé par un archange qui souhaite l’utiliser pour détruire l’humanité et mettre fin au conflit opposant anges et démons. L’histoire se déroule dans le royaume de l'Ouestmarche, puis dans la forteresse de Pandemonium.
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