Le village apparaît dans les archives au Moyen-âge. Le fief appartient aux évêques de Cavaillon dont le château en ruine domine toujours le village. A l'écart de l'agitation de cour pontificale à Avignon, Pétrarque s'installe dans le village de Vaucluse en 1337, il rejoint son ami Philippe de Cabassolle, évêque de Cavaillon qui séjourne fréquemment au Château. Il y écrit ses œuvres les plus célèbres, dont ses poèmes à Laure de Noves. Il quitte Vaucluse en 1351 pour l'Italie, juste avant que la vallée ne soit ravagée par des brigands et désertée par ses habitants. Au cours des siècles suivants la renommée de Pétrarque était telle que de nombreuses écrivains et personnalités vinrent depuis le 16ème siècle à Fontaine de Vaucluse rendre hommage à l'illustre poète. Fontaine de Vaucluse fut donc un des premiers sites touristiques de l'histoire.