A igreja foi edificada no século XIII, sendo a data concreta da sua instituição desconhecida, sabendo-se apenas que teve o patrocínio da coroa. Porém, o facto de, ainda no século XII, Santa Cruz aparecer como sede paroquial leva a supor da existência de um primitivo e modesto templo, construído após a Reconquista da cidade, na sequência da nova organização cristã e do aumento demográfico então verificado. Desta forma, a actual igreja teria sido edificada num local já anteriormente consagrado ao culto.

   Em 1280, D. Dinis doa o templo à Real Colegiada de Santa Maria da Alcáçova, em troca das igrejas de Alcoentre e Tagarro. No século XIV, o templo é reconstruído por iniciativa do Conde Lourenço Domingues Minatos e de sua mulher, Iria Afonso Caeira, que se encontram ambos sepultados na capela-mor. Em 1551, a nave foi reconstruída, tendo sido executadas as colunas divisórias. Ainda no mesmo ano, foi colocado o púlpito renascentista e foi edificado o coro, do qual apenas resta actualmente a balaustrada mudéjar. Em 1681, foram executados os azulejos que revestem a capela-mor e a capela baptismal.

   A maior campanha artística de que o templo foi alvo deu-se na primeira metade do século XVIII, quando foi executado o pórtico barroco, da autoria de João Antunes, e que actualmente se encontra adossado à fachada nascente da Casa da Irmandade do Santíssimo Sacramento. Esta casa, que se encontra junto à fachada sul da igreja, foi erigida em 1715. Em 1733, foi construída a torre sineira.