Die Handlung des Films beginnt im Jahr 2035. Durch eine Virus-Pandemie in den Jahren 1996 und 1997 sind über fünf Milliarden Menschen gestorben, nur knapp ein Prozent der Menschheit hat die Katastrophe überstanden. Die Überlebenden haben sich unter die Erde zurückgezogen, wo sie, abgeschottet von der Außenwelt, unter erbärmlichen Umständen leben. Wissenschaftler versuchen, durch die Einsätze „Freiwilliger“ mehr über das Virus zu erfahren.
James Cole ist ein solcher Freiwilliger. Er gilt als gefährlicher Verbrecher und ist inhaftiert. Nachdem er unbeschadet Proben von der Erdoberfläche geholt hat, wird ihm ein Straferlass angeboten, wenn er durch eine Zeitreise in das Jahr 1996 das noch nicht mutierte Originalvirus und den oder die Urheber des Virus findet. Zur Persönlichkeit von Cole gehört auch der Umstand, dass er seit seiner Kindheit unter Flashbacks leidet: In seinen Träumen sieht er wiederholt Bruchstücke einer Schießerei in einem Flughafengebäude.
Im Rahmen seiner Mission findet sich Cole – durch ein Versehen der Wissenschaftler – zunächst im Jahr 1990 wieder. Dort erklärt man ihn wegen seiner Aussagen über seine Herkunft und die bevorstehende Pandemie ohne Umschweife für psychisch krank und steckt ihn in eine psychiatrische Klinik, wo er unter starke Psychopharmaka gesetzt wird und kaum einen klaren Gedanken fassen kann. In der Anstalt lernt er den tatsächlich psychisch kranken Jeffrey Goines kennen.
Um seinen Auftraggebern im Jahr 2035 eine Nachricht auf einer Voicemailbox zu hinterlassen, bittet er um einen Anruf. Schließlich wird sein Gesuch erhört; die ihm bekannte Telefonnummer stellt sich allerdings als noch nicht gültig heraus. Aufgrund einer Verwechslung wird Cole dennoch zurück in die Gegenwart des Jahres 2035 geholt. Dort kann er glaubhaft erklären, nicht für den Fehler verantwortlich zu sein, und erhält daraufhin von den Wissenschaftlern eine zweite Chance zu einer Reise ins Jahr 1996.
Jedoch landet Cole bei seiner zweiten Zeitreise durch einen erneuten Fehler der Wissenschaftler zunächst mitten im Grabenkrieg des Ersten Weltkrieges. Dort wird er von einer Kugel am Bein verwundet. Schließlich wird er – ohne erneuten Aufenthalt im Jahr 2035 – unmittelbar in das Jahr 1996 versetzt.
Nach seiner Ankunft entführt Cole die Psychiaterin Dr. Kathryn Railly, die ihn bereits 1990 in der Nervenheilanstalt kennengelernt hat und dementsprechend für geistesgestört hält. Die Ärztin entfernt die Kugel, die seit seiner Reise in die Zeit des Ersten Weltkrieges in seinem Bein steckt. Trotz entsprechender Bemühungen kann Cole sie jedoch zunächst nicht davon überzeugen, dass die von ihm vorausgesagte Viren-Katastrophe wirklich eintreffen wird. An psychischem Stress leidend, beginnt Cole nun auch selbst an seiner Botschaft zu zweifeln.
Während der Dauer der Entführung der Psychiaterin beschäftigen sich die Medien unter anderem mit dem Fall eines vermissten Jungen. Cole äußert gegenüber der Psychiaterin, dass er sich an diesen Vorfall noch aus der Zeit seiner Kindheit erinnere. Er habe damals durch diese Geschichte zum ersten Mal Angst empfunden – hinterher habe sich jedoch herausgestellt, dass sich der Junge aus Spaß lediglich in einem Stall versteckt habe.
Cole lässt sich von Dr. Railly zu Jeffrey Goines fahren, der mittlerweile nicht mehr in psychiatrischer Behandlung ist. Er stellt fest, dass Goines eine Führungsperson der Gruppe / Armee-der-12-Monkeys / ist Die Lösung. Cole, der bereits 2035 auf Hinweise auf die 12 Monkeys gestoßen ist, gelangt nun zu der Überzeugung, die Gruppe sei für die Viren-Pandemie verantwortlich, weil Goines’ Vater, ein bekannter Wissenschaftler, eine virologische Forschungseinrichtung betreibt. Cole glaubt, dass Jeffrey Goines sich auf diesem Wege Zugang zu den Virenstämmen verschaffen konnte, und fürchtet zudem, er habe ihn 1990 unabsichtlich selbst auf die Idee gebracht, die Menschheit auszurotten.
Außerdem sucht Cole Jeffrey Goines’ Vater, den Virologen, auf, um von ihm das Originalvirus zu erhalten. Sein Anliegen scheitert. Anschließend wird Cole von seinen Auftraggebern gegen seinen Willen erneut ins Jahr 2035 zurückgeholt.
Zurück im Jahr 2035 ist Cole mittlerweile selbst von seiner Geisteskrankheit überzeugt und nimmt die Wissenschaftler, die sich mit ihm beschäftigen, nicht mehr ernst. Er kann sie jedoch davon überzeugen, ihn nochmals ins Jahr 1996 zu schicken, indem er ihnen vortäuscht, nunmehr das Originalvirus zurückbringen zu wollen. In Wirklichkeit möchte er jedoch nur aus der unangenehmen Welt des Jahres 2035 entschwinden, um im Jahr 1996 – an der Seite von Dr. Railly – seine Geisteskrankheit behandeln zu lassen.
Die Psychiaterin hat zwischenzeitlich die aus Coles Bein entfernte Kugel mit dem Ergebnis untersuchen lassen, dass sie tatsächlich aus dem Ersten Weltkrieg stammt. Sie entdeckt zudem sein Bild in einem Lehrtext über einen Fall von Geisteskrankheit an der Front des Ersten Weltkriegs. Als in den Nachrichten über den im Brunnen gesuchten, aber in einer Scheune versteckten Jungen berichtet wird und sich Coles Version damit bewahrheitet, ist Dr. Railly von seiner Geschichte überzeugt. Nachdem Cole wieder im Jahr 1996 angekommen ist, beabsichtigt er, sich freiwillig verhaften und seine vermeintliche Geisteskrankheit behandeln zu lassen. Als er Dr. Railly aufsucht, versucht sie ihn davon abzuhalten. Sie erklärt ihm, dass seine Geschichte, auch wenn ihm bislang niemand geglaubt habe, doch der Wahrheit entspreche.
Grüße gehen an die Crazy_Monkeys .
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