La fondation de la ville de Saint-Loup n’est attestée qu’à partir de la fin du XIe siècle, cependant des vestiges d’une occupation humaine datant de l’époque gallo-romaine ont été mis au jour.
« La première mention écrite de Saint-Loup provient de la Charte de réforme de l’abbaye d’Airvault par l’évêque de Poitiers Pierre II, en 1095-1096. On y retrouve les termes latins suivants : Ecclesie Sancti Lupi et Sancti Pancratii. » (Mathieu Chartier « Topographie et développement morphologique d’Airvault et de Saint-Loup-sur-Thouet au Moyen Âge », Université de Poitiers, 2008, p.72).
Le premier seigneur de Saint-Loup est connu sous le nom de Drogon au XIIIe siècle. Le domaine de Saint-Loup passe ensuite à la famille Dercé (Gauvain de Dercé apparaît dans le chartrier de Saint-Loup en tant que seigneur local en 1278) à laquelle on doit l’édification d’un château dont il reste le donjon actuel daté du XVe siècle. L’emblème de la commune est encore aujourd’hui le blason de la famille Dercé.
Artus Gouffier, Grand maître de France et Conseiller de François Ier acquiert la châtellenie en 1517-1518. La famille Gouffier, l’une des plus influentes du Poitou, fait ériger la « demeure de plaisance » inspirée de l’architecture Renaissance, au cours du XVIIe siècle. Les Gouffier font également construire le Château d’Oiron plus au Nord.
Au cours des XVIIe et XVIIIe siècles, la cité est florissante et réputée grâce à l’activité de ses tisserands et de ses tanneurs. Les maisons à pans de bois le long de la grand’rue et des rues adjacentes sont édifiées par ces artisans et commerçants. Parmi les familles les plus opulentes grâce au commerce des peaux figurent les Clabat, les Suyre et les Arouet (aïeux de Voltaire). La famille Arouet possède la maison dite « La grande tannerie » dans la grand’rue qui conserve encore aujourd’hui les vestiges des fosses maçonnées servant à traiter les peaux. Dans les environs de Saint-Loup, la culture de la vigne est très importante jusqu’au XIXe : les hameaux de Crémille et de Marouillais conservent encore des maisons de vignerons reconnaissables à leur escalier extérieur qui dessert l’habitation établie au-dessus du chai.
La baronnie de Saint-Loup est vendue en 1708 à Jacques de Boyer de la Boissière qui lègue les fonds nécessaires à la fondation d’un hospice qui deviendra une maison de retraite. Jean de Haran de Borda fait ensuite l’acquisition du domaine qu’il transmet à la famille d’Abbadie. Laurent d’Abbadie est Maire de Saint-Loup de 1802 à 1830 et Conseiller général de 1814 à 1830. La famille de Maussabré entre en possession du château en 1894. Robert de Maussabré, maire de la commune de 1944 à 1965, est l’instigateur de la restauration du château, classé Monument historique après avoir été pillé et endommagé par les nazis. L’une des personnalités attachées à Saint-Loup est celle de Théophane Vénard, missionnaire au Tonkin qui est exécuté en martyr en 1861.
De nombreux moulins étaient présents sur le territoire lupéen dont huit à eau : le moulin des Poulies, le moulin de la Rochette, le moulin de Boussin, le moulin de Rochemue le moulin de Palluault, le moulin de Roland, le moulin de Créon et le Moulin de la Porte de la Roche. Dans la 2ème partie du XIXe siècle, la culture de la vigne cède la place à l’activité d’élevage. La laiterie coopérative, aujourd’hui le principal employeur de la commune, est créée en 1894. La production du fromage de chèvre fait aujourd’hui la notoriété du bourg de Saint-Loup.