Die Bundesstraße 5 beginnt in Nordfriesland am Grenzübergang Böglum/Sæd, wo sie an die dänische Primærrute 11 aus Tønder (dt.: Tondern) anschließt. Sie verläuft zunächst durch Schleswig-Holstein und ist im Hamburger Umland durch die Bundesautobahn 23 ersetzt. In Hamburg führt sie zunächst gemeinsam mit der Bundesstraße 4 auf der Kieler Straße durch den Bezirk Eimsbüttel, um dann – getrennt von der B4 – über die Fruchtallee auf den Ring 2, einen der drei Straßenhalbringe auf Hamburger Stadtgebiet, einzuschwenken, auf dem sie bis Eppendorf führt. Anschließend verläuft sie durch die dicht besiedelten Stadtteile Winterhude, Barmbek-Süd, Uhlenhorst, Eilbek und Hamm nach Osten. Ab Höhe der Güterumgehungsbahn ist sie für ca. fünf Kilometer als Kraftfahrstraße autobahnähnlich ausgebaut, bevor sie nach weiterem Verlauf Bergedorf und abermals durch Schleswig-Holstein hinter Lauenburg Mecklenburg-Vorpommern erreicht. Der weitere Verlauf dieser Bundesstraße führt durch Brandenburg und Berlin. Auf dem Abschnitt von der Wilhelmstraße im Berliner Bezirk Spandau bis zum Alexanderplatz im Bezirk Mitte benutzen die Bundesstraßen 2 und 5 dieselbe Strecke über Heerstraße, Kaiserdamm, Bismarckstraße und Straße des 17. Juni. Ursprünglich durchquerte die B 5 das Brandenburger Tor. Nach der Umgestaltung des Pariser Platzes wird die Trasse nunmehr südlich über Ebertstraße, Behrenstraße und Glinkastraße um den Platz herumgeführt und verläuft dann weiter Unter den Linden zum Alexanderplatz. Von hier aus ist dann die Streckenführung bis Müncheberg identisch mit der Bundesstraße 1. Dort zweigt die Bundesstraße 5 ab und endet am Grenzübergang Frankfurt (Oder)/Stadtbrücke