Pocátky muzea sahají do šedesátých let devatenáctého století, kdy byla v Chrudimi založena Muzejní spolecnost (1865). Tato spolecnost již tehdy shromaždovala historické predmety. Na její cinnost navázalo Prumyslové muzeum pro východní Cechy založené v roce 1892. Muzeum vzniklo nejen pro kulturní, ale i pro hospodárské potreby mesta. Jeho vznik byl spojen s tehdejším evropským umeleckoprumyslovým hnutím, které usilovalo o návrat ke kvalitním predmetum. Jeho úkolem bylo povzbudit a zdokonalit prumyslovou výrobu po technické i umelecké stránce. Soucástí sbírek se tak staly ruzné vzorníky, šablony a predmety, které sloužily jako vzor a inspirace remeslníkum a živnostníkum pri výrobe užitých predmetu. K rozvoji muzea došlo predevším zásluhou mesta, které pravidelne prispívalo na jeho provoz a nechalo pro muzeum postavit komplex muzejních budov podle projektu pražského architekta Jana Vejrycha. Neorenesancní budova byla postavena v letech 1897-1898, neobarokní budova v letech 1898-1901.

V roce 1920 vzniklo v Chrudimi další muzeum - Vlastivedné muzeum pro východní Cechy, které sídlilo ve stejné budove a s prumyslovým muzeem melo také spolecné vedení. Po druhé svetové válce se vlastivedné a prumyslové muzeum sloucilo v Prumyslové a vlastivedné muzeum pro východní Cechy. Organizacní zmeny po roce 1948 znamenaly zúžení sberné oblasti muzea na území chrudimského okresu. V Chrudimi postupne existovalo Vlastivedné muzeum, Okresní vlastivedné muzeum a Okresní muzeum.

Regionální muzeum v Chrudimi, zrizované Pardubickým krajem, v soucasnosti využívá pro svou cinnost novorenesancní budovu dokoncenou v roce 1898, ve které se nacházejí expozicní a výstavní sály, depozitáre, muzejní knihovna a pracovište muzea. V neobarokní cásti sídlí od roku 1991 Chrudimská beseda a Kabinet ex libris Památníku národního písemnictví. Muzeum využívá i další budovy v Chrudimi, v Rybickove ulici c.p. 10 sídlí detašované archeologické a prírodovedné pracovište. V soucasné dobe muzeum spravuje, doplnuje a odborne zpracovává více než stotisícový sbírkový fond (pres 140 000 sbírkových predmetu) z oboru regionální vlastivedy, prírodních ved a umeleckého prumyslu, odbornou knihovnu a velmi cennou sbírkovou knihovnu. Oblastí profesního zájmu dnešního muzea je území chrudimského regionu (v hranicích okresu Chrudim), kde muzeum zajištuje i archeologickou památkovou péci.